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5月29日，国家药品监督管理局发布公告，要求柴胡注射液修订说明书，在禁忌项下须列出“儿童禁用”，并增加警示语“本品不良反应包括过敏性休克”。作为世界上第一支中药注射剂，柴胡注射液此前在儿童发热治疗中应用普遍。近几年，鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连等中药注射剂的不良反应事件频发，原因何在？ ■ 成分复杂 输液发生不良反应的原因具有多样性，与注射液本身、医护人员操作方法、以及接受输液者的体质等因素都有关。但成熟药品发生严重不良反应的比例很低。《国家药品不良反应监测年度报告(2015年)》显示，在中药不良反应/事件报告中，注射剂所占比例为51.3%;而严重药品不良反应报告的给药途径以静脉注射为主，占70%以上。国际上通用的静脉注射剂中的成分应少于5种，且各种组分含量必须清晰。从药物组成上看，绝大多数中药注射剂产品是提取混合物，所含未知成分占有一定比例。即使是由一种药材组成的中药注射剂，往往也含有多种成分。有研究称，曾被国家食药总局叫停的“鱼腥草静脉注射液”含有48种化学成分。成分越多，药物间相互作用所引起不良反应的可能性就越大。 私人保健医生、营养专家刘纳称，传统中药的剂型为膏丸丹散，且药物搭配讲究配伍，在炮制工艺和煎药过程中，各种中药材间相互作用，使得绝大部分药品毒性成分被中和或削弱。中药注射剂是指从中药材中提取有效物质制成的可供注射入人体内的无菌粉末或浓溶液，缺少传统加工工艺必备的环节。一些大分子杂质，如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等难以去除。此外，传统中药剂型的给药途径是口服或经皮肤，中间要经过人体消化系统和代谢系统的安检。注射剂直接入血，风险也随之增加。儿童抗药物不良反应风险能力比成人差，更要谨慎选用中药注射剂。 ■ 质量参差不齐 监测数据显示，2014年监测到的中药注射液不良反应案例为12.7万例。第三方医药服务平台麦斯康莱创始人史立臣称，实际案例要高于这个数。20世纪50年代，中国缺少西药的生产和研发能力，所以大力挖掘中药的使用，做出了将中药提取物注射入血管的大胆创新，最早的中药注射剂通过了药物审批，在药物紧缺年代发挥了很大作用。不过受限于基础研究薄弱、临床试验缺乏、使用规范不完善等原因，行业整体口碑很差。 国家食药总局药品评价中心毕凤兰在文献中提及，中药注射剂大约80%是在国家实施新药审批办法前开发的品种，当时研发水平和科技条件有限，生产工艺和质量研究不太完善，某些品种临床试验数据支撑力远远不够。业内人士指出，中药注射液被视为中药现代化标志性产物，虽然应用于临床的时间不短，但不表示它成熟和安全。中药提纯工艺不能像化学药品一样单纯，不同的生产工艺，也会造成相同品种的副反应的差异性。有人对比研究过黄芪注射液，五个不同厂家的产品，结果指标性物质黄芪甲苷的含量差异非常显著。 中药注射剂发生频率最高的不良反应是过敏反应。如复方丹参注射液引起过敏反应的主要原因就是药材中含有的鞣质未能除尽。北京医院药剂科金鹏飞博士表示，中药注射液成分复杂，其中所含的多糖、蛋白质等容易引起过敏等不良反应。另外，中药材提取和生产工艺不像西药那么稳定，容易出现批间差异。 ■ 减少输液治疗 此次药监局要求柴胡注射液修订说明书，同时要求柴胡注射液应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过过敏性休克抢救培训，患者用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。药品不良反应监测数据显示，基层卫生医疗机构是中药注射液安全风险高发区。史立臣透露，县级医院、乡镇卫生院等基层医院是使用中药注射剂的大户，但并没有与之相匹配的抢救条件。 能口服不肌注，能肌注就不要静脉注射，是目前国际上通用的用药准则。静脉注射潜藏风险，在看似透明的输液液体中，其实含有许多不溶性微粒，以及一些肉眼看不见的微小杂质。北京朝阳医院临床药学中心陈罡博士指出，由于受到药物溶液pH值、渗透压、微粒、内毒素、药物浓度、药液放置时间、滴注速度等因素影响，静脉输液比其它给药方式更易发生药品不良反应，而且不良反应发生更快，更严重，其风险远高于口服、肌肉注射等给药方式。 静脉输液之所以在我国有着广阔的市场空间，与它见效快的特点密不可分，能够满足患者急切治愈疾病的心理需求。另外，也与老年人热衷于通过输液预防心脑血管病的风气有关。实际上，国家发布的心脑血管病预防指南中，静脉输液并不在预防方法之列。专家称，这种预防方法的心理作用大于治疗作用。正是在强大的市场需求下，静脉注射液甚至撑起了一些药企收入的半壁江山。2017年上半年，步长制药营收为57.51亿元，丹红注射液贡献了20.82亿元，2017年上半年归属于母公司净利润为6.78亿元，丹红注射液净利润为3.43亿元，占比达50.59%。 2017年10月8日，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，第十一条、第二十五条均指向了注射剂的管理：未来口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市;肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市，此外，还将力争用5-10年，对已上市的药品注射剂进行再评价。（田晶） |
