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近日，四川大学华西生物治疗全国重点实验室/化工学院钮大文教授团队联合北京大学深圳研究生院吴云东教授，在《Nature》（《自然》杂志）发表题为“Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors”（最小保护供体和受体的催化糖基化）的研究文章。 根据文章，该研究开发了一个通用平台，利用催化剂实现了高选择性糖基化反应，为糖化学领域中“选择性控制”这一长期挑战带来了全新思路，有望极大降低糖类化合物合成的难度，为探索糖类化合物的功能提供技术支撑，实现了糖化学领域的重要进展。 糖类合成面临实现“选择性控制”的挑战 糖，在生活中很常见，被认为是继核酸链和蛋白多肽链之后的“第三条生命链”，是自然界调节蛋白质等物质功能的关键工具，在生理病理过程、重大疾病诊断等领域发挥着不可或缺的作用。 糖，又被认为生命科学的“黑匣子”“暗物质”，相较核酸、蛋白质，人类对糖的功能了解得远远不够。 要了解、研究和开发糖的功能有个前提：需要用高效、简洁的方法对结构复杂的糖分子进行化学合成。“也就是要合成糖链，要把糖快速、精准地拼贴起来。”钮大文说。 完成这一动作并不容易。实际上，长期以来，全球科学家在糖类合成领域里面临着实现“选择性控制”的挑战。 为何要“选择性控制”？ 如果将蛋白质合成比作串珍珠项链，糖的合成则像立体拼图。“这就导致糖拼起来难度很大，两两直接‘贴’起来的排列组合，远多于蛋白质。”钮大文说，不仅排列组合多，各种组合也十分相似，“这意味着只想精准地得到其中一种组合是很难的，因此要进行选择性控制。” 如何实现“选择性控制”？ 一般来说，科学家们通过化学操作，用保护基的方式排除其他拼接方式。“好比用保护基来堵住其他‘路’，只留下一条‘路’可以走，从而获得我们想要的拼接方式，然后再去掉‘保护基’。”钮大文解释。 这种“排除法”很常用，并且也在过去取得了很多成就。但对于复杂糖来说，操作起来繁琐、耗时间。那有没有快速、直接的方法呢？ 答案是当然有！大自然中就能合成糖—— 大自然通过酶提供的一种模板，把糖“装”进去，从而实现精准拼接。“但这有局限性。”钮大文说，很多酶难以获得，还存在稳定性、特异性等问题，“也就是说比较有限制。” 找到了两个像酶一样的催化剂，实现了糖链的精准拼接 不过，大自然给了钮大文团队启发。他们提出设想，通过模仿大自然使用酶，用催化剂来固定两个糖，从而实现精准拼接。 从2019年开始，团队逐渐建立了温和、兼容的糖基化反应，搭建起了一个全新的通用平台，让催化剂有了更多发挥、运作的空间。“这一步相当于朝着糖链精准连接的目标迈出了‘左脚’。”钮大文说。 “右脚”则是催化剂，但没有现成的可用。“一旦迈出了‘左脚’，我们对迈出‘右脚’很有信心。”于是，团队朝着寻找像酶一样的催化剂继续前进。 “仿佛是在黑暗中摸索，其间也遇到过迷茫的时刻，但大家对这种思路有着信心，只是不知道需要多少时间才能看见曙光。”团队成员文章第一作者党湫菂说。 经过1300多天的研究，团队先后设计了几百种催化剂，在吴云东教授计算化学的启发和帮助下，最终找到了两个像酶一样的催化剂，实现了糖链的精准拼接。 两只“脚”实现并行，带来的优势十分明显：催化剂比较容易获得，而且稳定性、普适性很强。“此次成果是对概念的成功验证，提供了一种新的、易借鉴的糖合成思路。”钮大文说。 同时，该研究得到了国家自然科学基金委优青项目和创新群体、四川大学科研院创新领军人才、四川大学华西医院1· 3·5计划等项目的支持。 团队将成果投稿到《Nature》，审稿人评论：“这是真正令人振奋的发现！” 加上此次发文，自去年以来，钮大文团队已连续三次在国际顶级刊物上发表研究成果。 在团队看来，持续取得成果的关键，一方面在于团队在糖化学领域的长期积累；另一方面是学校宽容的评价考核体系，让他们有了更多探索、试错的空间。 钮大文坦言，此次成果距离实现最终目标——快速且精准地拼接出糖链，实现对糖功能的有效开发、应用和干预，还有很长的路要走。
团队期待，最终能开发出一套“工具箱”，装进去越来越多的催化剂，随心所欲完成不同糖之间的各种不同链接，从而破解糖合成的难题。“不好说什么时候才能拥有这个工具箱，我和团队成员唯有持续努力。”钮大文说。 来源：四川日报 |
