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四川科学家实现糖化学重要进展 有望破解糖类合成难题

2024-07-30 11:33  发布:中乡网  

近日,四川大学华西生物治疗全国重点实验室/化工学院钮大文教授团队联合北京大学深圳研究生院吴云东教授,在《Nature》(《自然》杂志)发表题为“Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors”(最小保护供体和受体的催化糖基化)的研究文章。

根据文章,该研究开发了一个通用平台,利用催化剂实现了高选择性糖基化反应,为糖化学领域中“选择性控制”这一长期挑战带来了全新思路,有望极大降低糖类化合物合成的难度,为探索糖类化合物的功能提供技术支撑,实现了糖化学领域的重要进展。

糖类合成面临实现“选择性控制”的挑战

糖,在生活中很常见,被认为是继核酸链和蛋白多肽链之后的“第三条生命链”,是自然界调节蛋白质等物质功能的关键工具,在生理病理过程、重大疾病诊断等领域发挥着不可或缺的作用。

糖,又被认为生命科学的“黑匣子”“暗物质”,相较核酸、蛋白质,人类对糖的功能了解得远远不够。

要了解、研究和开发糖的功能有个前提:需要用高效、简洁的方法对结构复杂的糖分子进行化学合成。“也就是要合成糖链,要把糖快速、精准地拼贴起来。”钮大文说。

完成这一动作并不容易。实际上,长期以来,全球科学家在糖类合成领域里面临着实现“选择性控制”的挑战。

为何要“选择性控制”?

如果将蛋白质合成比作串珍珠项链,糖的合成则像立体拼图。“这就导致糖拼起来难度很大,两两直接‘贴’起来的排列组合,远多于蛋白质。”钮大文说,不仅排列组合多,各种组合也十分相似,“这意味着只想精准地得到其中一种组合是很难的,因此要进行选择性控制。”

如何实现“选择性控制”?

一般来说,科学家们通过化学操作,用保护基的方式排除其他拼接方式。“好比用保护基来堵住其他‘路’,只留下一条‘路’可以走,从而获得我们想要的拼接方式,然后再去掉‘保护基’。”钮大文解释。

这种“排除法”很常用,并且也在过去取得了很多成就。但对于复杂糖来说,操作起来繁琐、耗时间。那有没有快速、直接的方法呢?

答案是当然有!大自然中就能合成糖——

大自然通过酶提供的一种模板,把糖“装”进去,从而实现精准拼接。“但这有局限性。”钮大文说,很多酶难以获得,还存在稳定性、特异性等问题,“也就是说比较有限制。”

找到了两个像酶一样的催化剂,实现了糖链的精准拼接

不过,大自然给了钮大文团队启发。他们提出设想,通过模仿大自然使用酶,用催化剂来固定两个糖,从而实现精准拼接。

从2019年开始,团队逐渐建立了温和、兼容的糖基化反应,搭建起了一个全新的通用平台,让催化剂有了更多发挥、运作的空间。“这一步相当于朝着糖链精准连接的目标迈出了‘左脚’。”钮大文说。

“右脚”则是催化剂,但没有现成的可用。“一旦迈出了‘左脚’,我们对迈出‘右脚’很有信心。”于是,团队朝着寻找像酶一样的催化剂继续前进。

“仿佛是在黑暗中摸索,其间也遇到过迷茫的时刻,但大家对这种思路有着信心,只是不知道需要多少时间才能看见曙光。”团队成员文章第一作者党湫菂说。

经过1300多天的研究,团队先后设计了几百种催化剂,在吴云东教授计算化学的启发和帮助下,最终找到了两个像酶一样的催化剂,实现了糖链的精准拼接。

两只“脚”实现并行,带来的优势十分明显:催化剂比较容易获得,而且稳定性、普适性很强。“此次成果是对概念的成功验证,提供了一种新的、易借鉴的糖合成思路。”钮大文说。

同时,该研究得到了国家自然科学基金委优青项目和创新群体、四川大学科研院创新领军人才、四川大学华西医院1· 3·5计划等项目的支持。

团队将成果投稿到《Nature》,审稿人评论:“这是真正令人振奋的发现!”

加上此次发文,自去年以来,钮大文团队已连续三次在国际顶级刊物上发表研究成果。

在团队看来,持续取得成果的关键,一方面在于团队在糖化学领域的长期积累;另一方面是学校宽容的评价考核体系,让他们有了更多探索、试错的空间。

钮大文坦言,此次成果距离实现最终目标——快速且精准地拼接出糖链,实现对糖功能的有效开发、应用和干预,还有很长的路要走。

团队期待,最终能开发出一套“工具箱”,装进去越来越多的催化剂,随心所欲完成不同糖之间的各种不同链接,从而破解糖合成的难题。“不好说什么时候才能拥有这个工具箱,我和团队成员唯有持续努力。”钮大文说。 来源:四川日报

 

(编辑:晓东   责编:声辉)

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