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红细胞数量多、无细胞核，没有遗传物质，加载药物后不会出现畸变，在体内“长跑”4个月后还会在肝脾中被清除，从而在罕见病和癌症治疗中表现出巨大潜力。 日前，美国某生物科技公司宣布，公司将开展红细胞疗法治疗癌症和自身免疫性疾病的临床试验，并再次吸纳近1亿美元的融资。该公司曾于2018年凭借红细胞治疗技术融资数亿美元，当时启动开展的是利用该技术治疗罕见病的临床试验。 近两年，红细胞治疗技术脱颖而出，屡屡成为融资领域的新贵。围绕红细胞治疗技术的特点优势、研究现状以及未来的产业前景等，科技日报记者采访了相关专家。 无核不突变，是理想的载药工具 两面凹陷的圆盘，就像一颗颗红色软糖——这是人们看到红细胞显微图像后对它的直观印象。 红细胞数量约占人类机体细胞总量的25%，主要功能是运输氧气和二氧化碳，人体里每秒会产生200万—300万个新的红细胞。由于红细胞没有细胞核，无法进行复制，一旦产生，会在人体内存活120天左右后死亡。 据了解，细胞治疗技术是指利用具有特定功能的细胞，采用生物工程方法提取并通过体外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效，从而达到治疗疾病的目的，是当前生命科学领域颇具潜力的疾病治疗手段之一。 “作为细胞治疗技术的一个分支，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）近年来在治疗血液肿瘤方面发展迅速。”浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科主任吴华香在接受采访时表示，这一疗法是将病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞。“红细胞治疗也是细胞治疗技术的一个分支。” “红细胞数量多、无细胞核，没有遗传物质，即不会遗传突变，加载药物后不会出现畸变，在体内‘长跑’4个月后就会在肝脾中被清除。”吴华香表示，CAR-T疗法治疗癌症的方式犹如追踪导弹，将T细胞集中起来迅猛打击癌细胞，而红细胞治疗技术却相对温和，有着“循序渐进”的特点。 浙江大学流体工程研究所李学进研究员介绍说，由于红细胞是机体自身的组成部分，具有其他药物载体无法比拟的生物相容性，同时，用患者自身红细胞制备药物载体能使机体免疫排斥反应降至最低。红细胞作为药物载体有独特的优越性，有望成为多种抗肿瘤药物、抗病毒药物、代谢酶及疫苗等的潜在载体。 已探索多年，临床研究开始发力 “早在上世纪70年代，就有学者提出把红细胞作为一种药物载体的设想，当时由于技术条件的限制，未能实现最后的临床应用。”西湖大学生命科学学院高晓飞博士告诉记者，过去40多年来，红细胞已经被探索用于许多药物的递送，从体外模型、小动物模型、灵长类动物模型以及人体临床等研究中得到了验证。 记者查阅资料发现，红细胞被探索用于药物递送的研究，经过数十年发展积淀，已形成了将分离后的红细胞膜包被在载药纳米颗粒外层、构建仿生纳米载药系统、利用红细胞制备细胞外囊泡包载药物、利用完整的红细胞直接负载药物等几类主要方向。然而实际应用情况不甚理想，直至近年来一批国内外生物科技公司凭借红细胞技术异军突起后，才迎来发展的小高峰。 据了解，完整的红细胞直接负载药物可分为内部包封和外部连接两个细分领域，两者分别有增加红细胞的脆弱程度、影响红细胞与巨噬细胞相互作用的副作用，均会导致红细胞寿命缩短，减少负载药物的作用时间。 值得欣喜的是，随着干细胞、基因编辑等技术愈发成熟，以干细胞作为来源的工程化红细胞技术加快发展。现有的红细胞治疗平台，已实现从人体抽血并提取其中的造血干细胞予以改造，加载药物后，再将其培养成红细胞输入体内，开展有针对性的治疗工作。 “国内外对红细胞治疗技术的研究分别进入了不同的试验阶段，比如意大利EryDel公司成功将地塞米松磷酸钠装载到红细胞内，可治疗共济失调毛细血管扩张症，此产品已进入临床Ⅲ期试验。”高晓飞介绍道，不同于“改造成熟的红细胞”，美国新型生物技术公司鲁比乌斯治疗公司（Rubius Therapeutics）则开发了一套通过诱导骨髓中造血干细胞体外分化，得到成熟红细胞的技术。研发人员可利用该技术平台，辅以基因编辑技术，使这些红细胞能表达多种关键的蛋白质。该公司用红细胞能替代缺失的酶，最终有望治疗癌症和罕见病。在我国，多家生物科技公司也已开展相关临床研究。 急患者所需，适合治疗罕见病和代谢病 为什么治疗某些疾病需要红细胞作为载药系统？这听起来非常复杂，其实是需求使然，因为这些疾病的治疗药物既不能口服也不能注射，或是这两种方式效果不佳，科研人员因此将目光投向红细胞治疗领域，以求有所突破。 吴华香解释道，当前，很多罕见病的致病机理已被破解，治疗手段上却有诸多局限。比如用于治疗酶缺乏类罕见病的酶类药物，酶是活细胞产生的一类具有催化作用的有机物，大多数的酶是蛋白质，少数的酶是RNA。蛋白质易被消化，因此口服无效，注射异体蛋白又容易产生排异反应。依托红细胞量多、具备生物相容性等特性将酶类药物载入患者体内，很适合代谢类、罕见病等疾病的治疗。 例如，属于罕见病的苯丙酮尿症，在中国大约有12万—15万患者。这种疾病是因为人体肝脏中的苯丙氨酸羟化酶减少或功能缺陷，导致食物含有的苯丙氨酸无法转化成酪氨酸，食物里的氨基酸、有害的代谢中间产物在血管内积累，就会伤害到神经系统，最终导致智力下降甚至发育停止。这类患者极度依赖食疗——从婴儿时期开始，只能吃低苯丙氨酸或者不含苯丙氨酸的特殊食物。 再比如，血友病患者因体内凝血因子出了问题，所以关节、肌肉、皮下，甚至内脏经常出血，如果没有接受足量的药物治疗，会出现肌肉萎缩、运动功能障碍，甚至终生致残。高晓飞说：“和苯丙酮尿症一样，理论上讲，把凝血因子转入红细胞内，对血友病患者的治疗可以更加安全、持久、有效。” “未来，随着红细胞治疗技术的成熟完善，它对于某些罕见病和代谢性疾病的治疗，将带来革命性变化。”吴华香表示，红细胞疗法是传统口服药与注射药物的有效替代疗法，但就具体病症的治疗效果，还需开展更多的科学研究和临床试验加以完善。（洪恒飞 记者 江 耘） |
